胡海岚教授获药明康德杰出成就奖

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胡海岚教授获药明康德杰出成就奖：分子层面解读情绪的密码
▎药明康德 报道
2020年12月19日，第十四届“药明康德生命化学研究奖”颁奖典礼成功在“云端”举办，这也是该奖项十四年历程中最特殊的一次颁奖典礼。受新冠疫情影响，本届颁奖典礼首次在线公布评选结果。上海科技大学杨海涛、上海交通大学转化医学研究院樊春海、浙江大学医学院胡海岚等3人获颁“杰出成就奖”。
下面，分享药明康德对胡海岚教授的官方报道。


喜怒哀乐等情绪使生活多姿多彩，也帮助人们趋利避害，对生存和生活至关重要。在这些情绪的背后，大脑中发生了怎样的变化？而欢喜或悲伤又怎样影响了个体的行为和抉择？
浙江大学医学院胡海岚教授的工作，正是去解码大脑对情绪的编码和调控。在这位青年科学家看来，对这个神奇又复杂的问题的挑战，带给了她源源不断的创新动力。

▲胡海岚教授浙江大学医学院教授、博士生导师，浙江大学教育部脑与脑机融合前沿科学中心主任。毕业于北京大学和加州大学伯克利分校。冷泉港实验室博士后。胡海岚致力于研究情绪与社会行为的分子与神经环路机制，在情绪的神经编码、抑郁症发生的分子机制、以及社会竞争的神经基础等方向，取得了一系列突破性的成果。
十年来，她在情绪和社会行为的脑机制等前沿方向取得了一系列既有理论意义又有潜在应用价值的原创成果，在《科学》、《自然》等国际顶级期刊上发表了多篇相关的论文。在今日揭晓的2020年第十四届药明康德生命化学奖结果中，胡海岚因其在上述神经科学领域作出的重大贡献而获得杰出成就奖。

破解抑郁症的内在机制

作为典型的情绪相关疾病，抑郁症近年来越来越引起人们的重视。传统理论认为，大脑中的一些化学物质，比如和情绪、活力相关的多巴胺、5羟色胺等单胺类递质的减少引起了抑郁症。目前的抗抑郁药物大都基于这一点来提高全脑单胺类递质的浓度。但是，这些传统的抗抑郁药物起效缓慢（6～8周以上），并且只在20%左右的病人中起效。这提示传统的抗抑郁药物可能只是间接地起到作用，我们目前对抑郁症机制的了解还没有触及其核心。近年来，在临床上意外发现麻醉剂氯胺酮在低剂量下具有抗抑郁效果，并且起效快（1小时内）、作用广（在70%难治型病人中起效）。这引起了科学家与临床医生的巨大兴趣。

胡海岚及其团队也在一系列研究中以理解氯胺酮的快速抗抑郁机制为切入点，从分子细胞、神经环路层面提出了抑郁症的新机制模型，为人类进一步认识与治疗这一棘手疾病带来了希望。2018年2月，他们破纪录地在同一期《自然》期刊中发表了两篇研究论文，阐述了相关的结果。

▲2018年2月，胡海岚团队在同一期《自然》期刊发表的两篇研究论文（图片来源：胡海岚团队提供）
在这两篇研究中，他们首次揭示了大脑外侧缰核的一种称为簇状放电的特殊神经活动方式是抑郁症发生的充分条件。外侧缰核是大脑中海马体下方一个小小的核团，它是“大脑的反奖赏中心”，介导了人的许多负面情绪如恐惧、紧张、焦虑等。它与中脑“奖赏中心”的单胺核团相互“拮抗”，左右着我们的情绪。胡海岚解释说：“正常情况下，外侧缰核的神经元会通过单个放电，向下游传递信息。但是如果放电模式变成高频的簇状放电，就会造成对奖赏中心的过度抑制，导致抑郁症。”这种簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体NMDAR；而氯胺酮正好是NMDAR的阻断剂，通过阻断NMDAR和簇状放电，氯胺酮可以释放外侧缰核对奖赏中心的抑制，从而快速改善情绪。

助力寻找抗抑郁新药

胡海岚团队的研究结果在国际上首次建立了外侧缰核活动与抑郁情绪的分子联系，颠覆了以往抑郁症核心机制上流行的的“单胺假说”，形成了以缰核这一大脑“反奖赏中心”为核心的学术体系，创新了抑郁症这一重大疾病的致病机理。同时，在临床转化方向， 通过对抑郁症在分子、细胞和神经环路层面的综合解析，为研发氯胺酮的替代品、避免其成瘾等副作用提供了崭新的可能性，并鉴定出谷氨酸受体NMDAR、Kir4.1钾通道、T-VSCC钙通道等多个可成药的快速抗抑郁分子靶点，
“虽然抑郁症药物研发的道路很漫长，但是我们已经看见了曙光，科学家和制药工业已经迈出了关键的第一步，”胡海岚说。“尽管氯胺酮本身有成瘾性等副作用。但它的出现可以说给我们打开了一扇窗口，让我们去了解抑郁症真正的核心致病机制。在理解的基础上，我们就可以去开发其它更有效、但副作用更小的药物。”目前，全球已有数个实验室都在不同的抑郁症的动物模型发现了同样的特征放电方式，而她的团队正与外部开展合作研究，测试一系列基于该机制的老药和新化合物的抗抑郁效果。
和其它经典的抗抑郁药物不同，氯胺酮在一次给药之后，药效可以持续到一周，尽管它在临床中的半衰期只有三个小时。在前期工作阐明了氯胺酮起效的“快速性”机理的基础上，胡海岚团队正聚焦于氯胺酮药效的持久性以及脑区特异性。她们未发表的工作逐渐显示，这些药物特性揭示的也正是以缰核NMDAR活动为核心的统一理论。从这个长效性工作获得的启发，对于抑郁症的新药研发前景，她建议，除了关注靶点以外，还需要更多去关注药物与靶点的作用方式和药物本身的药化、药代特性，以便帮助开发临床上更有效的药物。同时，作为科研工作者，要勇于创新，不要被领域内的经典假说所禁锢。氯胺酮之所以脱颖而出，成为抗抑郁药中的“新星”，恰好印证了这点。

从小鼠身上总结社会行为规律

胡海岚团队的另一个方向是社会竞争和社会等级的神经机制。社会等级与社会的和谐、个体的身心健康息息相关。在人类和动物世界中，很多时候竞争输赢、等级地位并不是由块头大小或肌肉力量所决定，而由高级大脑皮层所决定的性格特质（包括勇气、信心、坚持力等）会起到更重要的作用。那么大脑如何控制社会竞争？相应的调控脑区又是哪里呢？
通过“钻管试验”、“热源竞争“等行为学范式，胡海岚团队发现，在社会竞争过程中，大脑的内侧前额叶皮层（即mPFC）被激活。在一项发表在2017年《科学》杂志上的研究中，胡海岚团队见证了一场原本低等级小老鼠的精彩逆袭过程。其课题组让处于群体等级最下游的小鼠接受蓝光照射，从而激活其大脑前额叶皮层细胞。结果该老鼠变得自信而英勇，发出了更多推挤动作，并且能够坚持更久，在竞争中，战胜了第三名，第二名甚至第一名。经历了6次这样的胜利后，这只排名垫底的老鼠已经所向披靡：它可以不再借助科学家的帮助就一直保持胜利。

▲胡海岚曾应邀为《Trends in Neuroscience》 杂志写综述，当期的封面就是胡海岚实验室用于测试社会竞争行为的钻管测试（图片来源：胡海岚团队提供）
是什么令它“开了挂”呢？胡海岚解释说：“重复的胜利，增加了丘脑到前额叶皮层这个环路中神经元之间的连接强度。有可能是形成环路的神经突触结构的数目发生了增多，也有可能是每一个神经突触都变强了。”这个研究为“胜利者效应”这一社会心理学现象提供了神经科学的机制解释，说明经验经历真的能够让大脑发生长久持续的改变，而并不仅是自我安慰。
她总结说，一些基本的情绪和社会行为从进化上看是非常保守的，并且会受到遗传因素的调节。但是环境和个体本身的经历也会深刻地塑造这些行为。她与团队不仅仅希望研究在不同物种都共享的进化上保守的机制，也希望去了解由环境和经历所带来的个体差异性和可塑性背后的机制。

求索之旅

胡海岚毕业于杭州二中，从学生时代起就是顶尖的学霸。她在美国加州大学伯克利分校获得博士学位，在美国冷泉港实验室完成了博士后，于2008年回国并在中国科学院上海生命科学研究院担任研究员，并在2015年加入浙江大学医学院。在那里，胡海岚带领她的团队不断取得系统性的突破。先后获得中国青年女科学家奖、何梁何利科学与进步奖等荣誉。
2019年7月，国际脑研究组织-凯默理（IBRO-Kemali）基金会评奖委员会公布第12届IBRO-Kemali国际奖的获得者，胡海岚成为该奖自1998年设立以来首位欧洲和北美洲以外的科学家。在官网的授奖词中，评奖委员会这样描述胡海岚的贡献：此奖为表彰胡海岚教授在“情绪和情感行为的神经生物学基本机制”这一脑科学前沿领域，所取得的令人敬佩的成就。这些成就得益于她对系统神经科学中尖端前沿技术的驾驭，而她本人正是这些技术的开拓者之一。

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